مولکولهای گیرنده ی ملاتونین جدید به طور بالقوه می توانند اختلالات ریتم شبانه روزی را رفع کنند

10فوریه 2020 - رفتارهایی که توسط ریتم های شبانه روزی ما تنظیم می شوند، مانند نفس کشیدن یا پلک زدن، چرخه هضم و خواب و بیداری، مورد توجه اکثر افراد قرار نمی گیرند. اما اختلال در ریتم شبانه روزی می تواند طیف گسترده ای از مشکلات و بیماریهای جدی و مزمن، مانند بی خوابی، افسردگی، چاقی، دیابت و اختلال دو قطبی را ایجاد کند.

نکته مهم در معمای ریتم های شبانه روزی و اختلالاتی که ریتمهای شبانه روزی در آنها نقش دارند، هورمون ملاتونین است، که مغز در هنگام شب، برای تسهیل خوابیدن و تنظیمات ظریف ریتم شبانه روزی تولید می کند.

اکنون، تیمی از محققان آمریکایی از دانشگاه کالیفرنیا، دانشگاه کارولینای شمالی و دانشگاه بوفالو، از طریق یک کتابخانه محاسباتی گسترده و جدید، اولین مولکول هایی را که می توانند ریتم های شبانه روزی را تعدیل کنند، کشف کردند. این مولکولها با اتصال بسیار انتخابی به گیرنده ی ملاتونین MT1 در ساعت بیولوژیکی، واقع در هیپوتالاموس در پایه ی مغز، این کار را انجام می دهند.

این تحقیق که در تاریخ 10 فوریه به صورت آنلاین و قبل از چاپ در مجله ی Nature منتشر شد، توسعه ی درمانهای هدفمندی که بتوانند عملکرد ملاتونین را تقلید و یا خنثی کنند،- که در بسیاری از اختلالات ریتم شبانه روزی اعم از افسردگی، نابینایی، اختلال عاطفی فصلی و اختلالات خواب و اختلالات ناشی از جت لگ و کار شیفتی رخ می دهد-، تسهیل می کند.

ریتم های همگام

دکترMargarita L. Dubocovich ، استاد برجسته ی گروه داروسازی و سم شناسی دانشکده پزشکی و علوم پزشکی جاکوبز دردانشگاه بوفالو گفت: این کشف به ما اجازه می دهد تا بر تولید مولکول های جدید و منحصر به فردی تمرکز کنیم، که به همگام سازی الگوهای خواب و سایر ریتم های بیولوژیکی با نور محیط و چرخه های تاریکی روشنایی کمک می کنند. بدین ترتیب فرد می تواند حس بهزیستی را -که تنها در شرایطی همگام شدن ریتم ها با شرایط محیطی، ایجاد می شود-، تجربه کند.

محققان یادآوری کردند كه تحقیقات جدید نشانگر تلاقی قابل توجه دستاوردهای مهم و مكمل و تخصصی در این سه دانشگاه است. این دستاوردها عبارتند از:

•         کشف لیگاند هایی غیر از لیگاندهای شناخته شده ی گیرنده ملاتونین از طریق شبیه سازی اتصال سه بعدی(computational docking) از میان بیش از 150 میلیون مولکول متنوع (UCSF).

•         درک این که مولکول های تازه کشف شده که قبلا وجود نداشتند (UCSF 7447 و UCSF 3384)، بسیار قوی و با قدرت انتخابی بالا به گیرنده های ملاتونین MT1 انسانی یا موش متصل می شوند. آنها پاسخهای سلولی مخالف با پاسخ ملاتونین تولید می کنند، که دلیل آن برای رفتار شبانه روزی موش منطقی است. (UNC)

•         کشف این که پاسخهای سلولی دیده شده در شرایطin vitro ، به طور مستقیم به عملکرد این مولکولها در داخل بدن ترجمه شدند: کاهش سرعت تنظیم با یک پریود جدید نور- تاریکی در محیط در مدل موش جت لگ، با یک یافته ی غیر منتظره که نشان می داد این مولکولها در زمان عدم وجود نشانه هایی از نور، مانند ملاتونین عمل می کنند تا بتوانند ریتم ها را تعدیل کنند (UB).

این کار توسط انتشار مقاله ای در بهار گذشته که اولین ساختار کریستالی گیرنده ی MT1 را ارائه داده بود، تسهیل شد و این تیم موفق شد با در اختیار داشتن یک الگو، مولکولهای جدید ملاتونین را که می توانند در پاکت گیرنده قرار گیرند، شناسایی کند.

 دکتر Shoichet، از دانشگاه کالیفرنیا گفت: برای ما، یافتن مولکولهای شیمیایی بعنوان جدیدترین لیگاند ها از میان اعضای یک کتابخانه ی شیمیایی فوق العاده بزرگ که با پاکت گیرنده ی MT1، فیت باشند، بسیار هیجان انگیز بود. این چیزی است که همیشه در یک برنامه مبتنی بر ساختار به آن امیدواریم : یافتن مولکولهای جدیدی که از روی شباهت به لیگاند درون زا(در اینجا ملاتونین) قابل تصور نیستند. آنچه که این هیجان را دو برابر کرد این بود که این لیگاندهای جدید منجر به سیگنال دهی جدیدی در آزمایشات آزمایشگاه دکتر Roth، و آزمایشات فارماکولوژی حیوانی در آزمایشگاه دکتر Dubocovich، شدند.

دکتر Roth، از دانشگاه کارولینای شمالیگفت: آزمایشگاه من بیش از یک سال را برای تعیین مشخصات فارماکولوژی و خواص شبه دارویی این مولکولها صرف کرد تا اینکه توانستیم آنها را بر روی حیوانات در آزمایشگاه دکتر Dubocovich در UB آزمایش کنیم. همه ما از دیدن این ترکیبات جدید هیجان زده شدیم. من و پرفسور Shoichet، خواص جالبی از این مولکولها را در موش ها کشف کرده ایم.

جستجوی پانزده ساله

دکتر Dubocovich می گوید: تحقیقات 15 ساله ی او و همکارانش منجر به کشف لیگاندهای جدید گیرنده ی MT1 شده است.

او گفت: پس از این که نشان دادیم اثر ملاتونین در تنظیم مجدد ساعتهای بیولوژیکی در مدلهای زنده ی سیرکادین از طریق تاثیر بر گیرنده های MT1 اتفاق می افتد، ما و همکارانمان بر جستجوی لیگاندهایی متمرکز شدیم که بتوانند با گیرنده ی ملاتونین در انسان بهتر فیت شوند. امید ما همیشه این بود که مولکول هایی را بیابیم که بتوانند بطور انتخابی به گیرنده ی نوع MT1 متصل شوند و برای تعدیل پاسخ های ریتم شبانه روزی، مشابه با ملاتونین یا مخالف آن کار کنند درست مانند آنچه که در این مطالعه کشف شد.

به گفته ی وی، هدف نهایی تهیه داروهایی است که همه اختلالاتی را که باعث مختل شدن ریتم شبانه روزی می شوند، برطرف کنند. وی خاطرنشان كرد: بنابراین هنگامی كه پرفسور Shoichet از علاقه ما به آزمایش مولكولهای جدیدی كه او از میان كتابخانه فوق بزرگ خود با بیش از 150 میلیون ترکیب شناسایی کرده بود، سؤال كرد، ما مشتاقانه این همکاری را پذیرفتیم.

در دسترس بودن کتابخانه ی مجازی گسترده ی UCSF، یک جنبه ی مهم از این تحقیق بود. دکتر دوبوکوویچ آن را به عنوان "معدن طلای" میلیونها مولکول با شکلهای مجزا توصیف کرد که بسیاری از آنها هرگز سنتز نشده یا در طبیعت دیده نشده اند و همه آنها برای تحقیق و "docking" (فیت شدن) در پاکت گیرنده ی هدف، موجود هستند. محققان این پژوهش را مستقیماً از کشف این مولکولها تا ارزیابی توانایی آنها در تقلید یا ایجاد اثری مخالف با اثر ملاتونین، و تا تاثیر آن در داخل بدن یک موجود زنده برای بررسی تاثیر این مولکولها بر عملکرد شبانه روزی حیوانات، پیش بردند.

محققان بویژه دریافتند که موضوع جالب توجه در مورد این دو مولکول، ایجاد دو واکنش متمایز و متضاد شبانه روزی در موش است که به زمان ساعت و شرایط نوری محیطی که حیوان تجربه می کند، وابسته است.

در آزمایشهایی که شروع تاریکی به تدریج پیشرفت می کند (که به عنوان reentrainment یا مدل جت لگ شناخته می شود)، این مولکول ها reentrainment یا تنظیم را کند می کنند، که اثری مخالف اثر ملاتونین است. با این حال، هنگامی که موش ها در معرض تاریکی ثابتی قرار می گیرند، این دو مولکول اثر مشابهی با ملاتونین نشان می دهند.

 دکتر Dubocovich گفت: این می تواند به طور بالقوه برای تنظیم ریتم ها با یک روز 24 ساعته در جمعیتی که از قرار گرفتن طبیعی در معرض چرخه ی نور / تاریکی محروم هستند، از جمله نابینایان و همچنین برخی از کارگران شیفتی، کارگران زیردریایی یا کسانی که در محیط های سخت مانند قطب کار می کنند (مانند کاوشگران قطب)، مفید باشد.

جت لگ و کرونوفارماکولوژی

دکتر دوبوکوویچ توضیح داد: هنگامی که بدن در معرض تغییر ناگهانی چرخه نور / تاریکی قرار گیرد، مانند آنچه در سفر از یک قاره به قاره یا قاره های دیگر تجربه می کنیم، زمان کافی برای تنظیم ساعت بیولوژیکی تا هنگام رسیدن به مقصد وجود ندارد. ارائه ی این مولکولهای جدید در ساعت مناسب در یک چرخه نور/ تاریکی، به ما این امکان را می دهد تا سرعت تنظیم ساعت بیولوژیک خود را با محیط جدید کاهش دهیم، این کار می تواند به طور بالقوه درمانی برای انواع خاصی از جت لگ و مهمتر از همه، حل مشکل سایر شرایطی که تحت تاثیر اختلالات ریتم شبانه روزی قرار می گیرند،- مانند کار شیفتی، اختلالات خواب و افسردگی- باشد.

این یافته باعث افزایش علاقه ی دانشمندان به کرونوفارماکولوژی می شود، فرضیه آن این است که داروهای داده شده در زمانی که ساعت بیولوژیکی بیمار آماده دریافت آنها است- با توجه به شرایط دقیق روز و روشنایی محیط - نتیجه ی موثرتری را به همراه خواهد داشت.

دکتر دوبوکوویچ گفت: مرحله بعدی شناسایی مسیرهای مولکولی و سیگنالینگ پاسخی است که توسط این مولکولها ایجاد می شود، ما می خواهیم تمام سیگنالها و مسیرهای مولکولی را از زمانی که این مولکولها به گیرنده های ساعت بیولوژیکی متصل می شوند تا پدیدار شدن رفتار نهایی شبانه روزی در موش یا انسان بررسی و کشف کنیم.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20200210/Novel-melatonin-receptor-molecules-potentially-address-circadian-rhythm-disturbances.aspx